Terytorium dzisiejszego Dolnego Zemplina było interesujące dla ludzi i zasiedlane od paleolitu do średniowiecza dzięki swojemu korzystnemu położeniu i zasobom surowców. We wczesnej epoce brązu, która była szczytowym okresem w przetwarzaniu brązu jako metalu cywilizacyjnego, obszar ten był prawdopodobnie północno-wschodnim centrum w ramach kotliny Karpackiej i wraz z południowym Potisem miał znaczny udział w stosunkach z obszarami niekarpackimi. Historia regionu była pod znacznym wpływem obecności Celtów, a później Rzymian. Badania archeologiczne potwierdziły powstanie na tym terenie, nawet w ciągu migracji narodów w VI wieku, osiedli Słowian. Brak pisemnych doniesień z okresu wczesnego feudalizmu został zastąpiony znaleziskami archeologicznymi z IX-XI wieku w miejscowości Michalovce - Hrádok, a także znaleziskiem fundamentów najstarszej architektury obszaru na obecnym Kościelnym placu w Michalovcach.

Według źródeł historycznych, nazwa Zemplin powstała i pochodzi od nazwy zamku Zemplin (z pierwotnego Zemnen – zamek lądowy). Zamki lądowe, w większości wykonane z gliny, wzbogacone wałami i rowami, były typowymi budynkami Słowian, którzy stopniowo zasiedlali ten region. Jako jednostka terytorialna Zemplin tworzy się od pierwszej połowy XI wieku.
Po zakończeniu pierwszej wojny światowej, na podstawie traktatu z Trianon, terytorium Zemplína zostało podzielone między ówczesną Czechosłowację i Węgry, w wyniku czego część powiatu Zemplín znajdujące się na terytorium Słowacji połączyła się ze słowacką częścią żupy Użskej (Węgry). Jednakże takie połączenie trwało tylko do 1923 r., kiedy powiat Zemplin został częścią powiatu koszyckiego, aż do czasu zniesienia założeń żupnych na Słowacji w 1928 r.

Podczas II wojny światowej południowa część słowackiego Zemplina została częścią Węgier i przyłączyła się do węgierskiej żupy Zemplinskiej i Użskiej. Po zakończeniu wojny, granice przedwojenne zostały przywrócone, a Zemplín powrócił do Czechosłowacji. Jako centrum Zemplina na przemiennie występowały: już wcześniej wspominany Zamek Zemplin, Blatný Potok, miasteczko Zemplin, Nové Mesto pod Šiatrom (po węgiersku Sátoraljaujhely) i wreszcie miasto Michalovce. Granice Zemplina niewiele się zmieniły. Były głównie naturalne i tworzyły ich grzbiet szczytów Slanské i Vihorlat, rzeki Laborec, Latorica i Tisa.

Ze względu na przygraniczny charakter regionu, Zemplin zawsze charakteryzował się zderzeniem różnych elementów kulturowych i tradycji, co również prowadzi do różnorodności poszczególnych wiosek. Głównym źródłem utrzymania w Zemplinie było głównie rolnictwo, skierowane na bardziej wymagające kultury, w tym winorośl w regionie Tokaj. Oprócz rolnictwa i hodowli bydła, ludzie na terenach górskich zajmowali się pozyskiwaniem drewna, pasterstwem i produkcją węgla drzewnego. Zemplín należał do obszarów o stosunkowo mało rozwiniętej produkcji rzemieślniczej. Stopniowo zaczęły się rozwijać rzemiosła takie jak ceramika, wyrób koryt, prudukcja koszyków, szycie plaszczy, produkcja futer, kozaków i skrzyń, rzeźnictwo. W wielu miastach powstawały tradycyjne targi i jarmarki.

Obecnie region Zemplin jest podzielony terytorialnie na Górny Zemplin, sklasyfikowany do samorządowego regionu Prešov i Dolny Zemplin, który jest częścią samorządowego regionu Koszyce z powiatami Michalowce, Sobrance i Trebiszow.